Az elm\u00falt n\u00e9gy \u00e9v jelent\u0151s \u00e1tt\u00f6r\u00e9st hozott az \u00e1tt\u00e9tes melanom\u00e1ban szenved\u0151 betegek kezel\u00e9s\u00e9ben, azonban az optim\u00e1lis ter\u00e1pia megv\u00e1laszt\u00e1sa \u00fajabb \u00e9s \u00fajabb kih\u00edv\u00e1sok el\u00e9 \u00e1ll\u00edtja a b\u0151ronkol\u00f3gusokat. Az immunonkol\u00f3giai \u00e9s a molekul\u00e1risan c\u00e9lzott kezel\u00e9sek r\u00e9v\u00e9n szem\u00e9lyre szabhat\u00f3, a kor\u00e1bbiakhoz k\u00e9pest j\u00f3val hat\u00e9konyabb ter\u00e1pi\u00e1ra ny\u00edlik lehet\u0151s\u00e9g a melanom\u00e1s p\u00e1ciensekn\u00e9l, azonban a modern onkol\u00f3giai szerek indik\u00e1ci\u00f3s k\u00f6r\u00e9nek b\u0151v\u00fcl\u00e9se mind a betegek, mind az eg\u00e9szs\u00e9g\u00fcgyi ell\u00e1t\u00f3rendszer szempontj\u00e1b\u00f3l \u00e9get\u0151 k\u00e9rd\u00e9seket vet fel haz\u00e1nkban.
\nA ter\u00e1pi\u00e1s kell\u00e9kt\u00e1r b\u0151v\u00fcl\u00e9se ellen\u00e9re a b\u0151rr\u00e1kok \u00e1ltal okozott hal\u00e1loz\u00e1s legnagyobb h\u00e1nyad\u00e1\u00e9rt tov\u00e1bbra is a melanoma a felel\u0151s. A szem\u00e9lyre szabott kezel\u00e9sek seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel a klasszikus onkol\u00f3giai modalit\u00e1sokkal el\u00e9rhet\u0151 minim\u00e1lis (10-15% k\u00f6r\u00fcli) \u00e9s r\u00f6vid tartam\u00fa \u2013 f\u00e9l-egy \u00e9ves \u2013 ter\u00e1pi\u00e1s v\u00e1laszt siker\u00fclt jelent\u0151sen megn\u00f6velni, a k\u00f6zelm\u00faltban pedig a molekul\u00e1ris genetikai \u00e9s immunol\u00f3giai alapkutat\u00e1sok eredm\u00e9nyeinek k\u00f6sz\u00f6nhet\u0151en forradalmi v\u00e1ltoz\u00e1s zajlott le ezen a t\u00e9ren, \u00e9s az eredm\u00e9nyek az ir\u00e1nyelvekben is megjelentek (1). A gy\u00f3gyszerfejleszt\u00e9s t\u00f6bb ir\u00e1nyban is elindult: egyr\u00e9szt az immunrendszer ellen\u0151rz\u0151 pontjainak g\u00e1tl\u00e1sa r\u00e9v\u00e9n \u00e9rtek el sz\u00e9p sikereket a CTLA-4 \u00e9s PD-1 inhibitorokkal, m\u00e1sr\u00e9szt a molekul\u00e1ris anal\u00edzisek sor\u00e1n \u00fajonnan felismert \u201edriver\u201d mut\u00e1ci\u00f3k mint c\u00e9lpontok ellen kifejlesztett inhibitorok (BRAF- \u00e9s MEK-g\u00e1tl\u00f3k) adnak a kor\u00e1bbiakhoz viszony\u00edtva jelent\u0151s t\u00fal\u00e9l\u00e9si el\u0151nyt a metasztatikus melanom\u00e1ban szenved\u0151 p\u00e1cienseknek. \u00d6sszess\u00e9g\u00e9ben a modern kezel\u00e9sek mellett 5 \u00e9v ut\u00e1n a betegek t\u00f6bb mint harmada \u00e9letben marad ugyan, de a metasztatikus melanom\u00e1ban szenved\u0151k z\u00f6m\u00e9t tov\u00e1bbra sem tudjuk meggy\u00f3gy\u00edtani. Az agyi metaszt\u00e1zisos betegek kezel\u00e9se k\u00fcl\u00f6n speci\u00e1lis kih\u00edv\u00e1st jelent. Az \u00e9letkil\u00e1t\u00e1sok jav\u00edt\u00e1sa \u00e9rdek\u00e9ben egyre kor\u00e1bban, adjuv\u00e1ns \u00e9s neoadjuv\u00e1ns kezel\u00e9sek form\u00e1j\u00e1ban is pr\u00f3b\u00e1lkoznak az \u00faj \u00e9s innovat\u00edv c\u00e9lzott \u00e9s immunonkol\u00f3giai gy\u00f3gyszerekkel.
\nA metasztatikus melanoma kezel\u00e9s\u00e9nek legfrissebb eredm\u00e9nyei
\nNapjainkban metasztatikus melanoma eset\u00e9ben a tumor molekul\u00e1ris st\u00e1tusz\u00e1t\u00f3l f\u00fcgg\u0151en, egy\u00e9nre szabottan t\u00f6rt\u00e9nik a ter\u00e1pia megv\u00e1laszt\u00e1sa. A BRAF V600 pozit\u00edv irreszek\u00e1bilis vagy metasztatikus melanom\u00e1k eset\u00e9n a BRAF-MEK g\u00e1tl\u00f3k, a dabrafenib (Tafinlar) + trametinib (Mekinist) vagy vemurafenib (Zelboraf) + cobimetinib (Cotellic) kombin\u00e1lt alkalmaz\u00e1sa a standard, m\u00edg a BRAF vad t\u00edpus\u00faak eset\u00e9n a PD-1-g\u00e1tl\u00f3kat, vagyis a nivolumab (Opdivo) \u00e9s pembrolizumab (Keytruda) hat\u00f3anyagokat alkalmazzuk els\u0151vonalbeli kezel\u00e9sk\u00e9nt. Egyes speci\u00e1lis esetekben kombin\u00e1lt immunter\u00e1pi\u00e1t \u2013 ipilimumab (Yervoy) + nivolumab \u2013 v\u00e1lasztunk.
\nAz idei ASCO-n a dabrafenib+trametinib kombin\u00e1lt kezel\u00e9s 5 \u00e9ves t\u00fal\u00e9l\u00e9si eredm\u00e9nyeit mutatt\u00e1k be. A COMBI-d \u00e9s a COMBI-v vizsg\u00e1lat keret\u00e9n bel\u00fcl \u00f6sszesen 561 beteget kezeltek, k\u00f6z\u00fcl\u00fck 19%-n\u00e1l komplett, m\u00edg 49%-n\u00e1l r\u00e9szleges v\u00e1laszt \u00e9rtek el a fenti kezel\u00e9ssel. A komplett regresszi\u00f3t el\u00e9r\u0151 betegek k\u00f6zel fele (49%) volt \u00e9letben 5 \u00e9v ut\u00e1n, m\u00edg a r\u00e9szleges regresszi\u00f3t mutat\u00f3 p\u00e1ciensek k\u00f6z\u00fcl csak 16% volt ez az ar\u00e1ny. A kedvez\u0151bb progresszi\u00f3mentes \u00e9s teljes t\u00fal\u00e9l\u00e9si adatok els\u0151sorban a kiindul\u00e1skor kisebb tumort\u00f6meget \u00e9s norm\u00e1l LDH-\u00e9rt\u00e9ket mutat\u00f3 betegekn\u00e9l voltak jellemz\u0151k. A fenti vizsg\u00e1latokr\u00f3l Caroline Robert frissen megjelent k\u00f6zlem\u00e9ny\u00e9ben, a NEJM-ben is olvashat\u00f3k r\u00e9szletes adatok (2).
\nAz immunter\u00e1pi\u00e1s kombin\u00e1lt kezel\u00e9sek kapcs\u00e1n is k\u00f6z\u00f6ltek hosszabb t\u00e1v\u00fa k\u00f6vet\u00e9si eredm\u00e9nyeket. Kor\u00e1bban a CheckMate 067 klinikai vizsg\u00e1lat 4 \u00e9ves teljes t\u00fal\u00e9l\u00e9si eredm\u00e9nyei szerint a melanom\u00e1s p\u00e1ciensek 53%-a volt \u00e9letben az ipilimumab+nivolumab (IPI-NIVO) kombin\u00e1lt kezel\u00e9st k\u00f6vet\u0151en, m\u00edg \u00f6nmag\u00e1ban a nivolumab 46%-os, az ipilimumab pedig 30%-os t\u00fal\u00e9l\u00e9st eredm\u00e9nyezett. Atkins \u00e9s munkat\u00e1rsai a CA209-004 klinikai vizsg\u00e1lat 4 \u00e9ves teljes t\u00fal\u00e9l\u00e9s\u00e9t \u00e9rt\u00e9kelve azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy ebben a betegcsoportban az IPI-NIVO kombin\u00e1lt kezel\u00e9sen \u00e1tesett betegek 57%-a \u00e9lt. Mi t\u00f6bb, a tumorv\u00e1laszt f\u00fcggetlennek tal\u00e1lt\u00e1k a BRAF- \u00e9s PD-L1-st\u00e1tuszt\u00f3l, az el\u0151zetes sziszt\u00e9m\u00e1s kezel\u00e9sekt\u0151l, valamint az LDH szintj\u00e9t\u0151l is. Meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy azokn\u00e1l a betegekn\u00e9l, akikn\u00e9l a maxim\u00e1lis klinikai v\u00e1lasz el\u00e9r\u00e9sekor vagy toxicit\u00e1s miatt a kezel\u00e9st le\u00e1ll\u00edtott\u00e1k, megmaradt a hosszabb t\u00e1v\u00fa t\u00fal\u00e9l\u00e9si el\u0151ny (3).
\nA melanom\u00e1s betegek ell\u00e1t\u00e1s\u00e1ban egy k\u00fcl\u00f6n kritikus k\u00e9rd\u00e9s az agyi metaszt\u00e1zisok kezel\u00e9se. A klinikai gyakorlatban nem ritka szitu\u00e1ci\u00f3, hogy pl. molekul\u00e1risan c\u00e9lzott kezel\u00e9s mellett a betegn\u00e9l komplett regresszi\u00f3 j\u00f6n l\u00e9tre a zsigeri \u00e1tt\u00e9tekben, azonban a k\u00f6zponti idegrendszeri manifeszt\u00e1ci\u00f3 elmarad a tumorv\u00e1laszban, vagy egyenesen progredi\u00e1l. Az ut\u00f3bbi id\u0151ben f\u0151leg a sztereotaxi\u00e1s sug\u00e1rseb\u00e9szeti elj\u00e1r\u00e1sok v\u00e1ltak rutinbeavatkoz\u00e1ss\u00e1 a k\u00f6zponti idegrendszer m\u00e1sodlagos tumorainak, \u00edgy a melanoma\u00e1tt\u00e9teknek a kezel\u00e9s\u00e9ben is. Enn\u00e9l a betegcsoportn\u00e1l m\u00e1r kor\u00e1bban is ismert volt az IPI-NIVO kombin\u00e1lt kezel\u00e9sek el\u0151nye. Az id\u00e9n Tawbi \u00e9s munkat\u00e1rsai \u00e9rt\u00e9kelt\u00e9k az IPI-NIVO ter\u00e1pia hat\u00e9konys\u00e1g\u00e1t t\u00fcnetmentes vagy t\u00fcnetes agyi metaszt\u00e1zisban szenved\u0151 betegekn\u00e9l (CheckMate 204). A t\u00fcnetmentes betegcsoportban a teljes v\u00e1lasz 54%-ot, m\u00edg a f\u00e9l\u00e9ves progresszi\u00f3mentes t\u00fal\u00e9l\u00e9s 63%-ot mutatott. T\u00fcnetes betegekn\u00e9l 22%-os teljes v\u00e1laszt siker\u00fclt el\u00e9rni\u00fck 8,7 h\u00f3nap medi\u00e1n teljes t\u00fal\u00e9l\u00e9s mellett (4). Az immunonkol\u00f3giai kezel\u00e9sek mell\u00e9khat\u00e1sr\u00e1t\u00e1ja magas, szinte minden betegn\u00e9l kialakul valamilyen autoimmunszer\u0171 mell\u00e9khat\u00e1s. Az ipilimumab \u00e1ltal okozott legs\u00falyosabb komplik\u00e1ci\u00f3k k\u00f6z\u00f6tt szerepel a colitis, az immunmedi\u00e1lt hepatitis, az endokrin szervek \u2013 els\u0151sorban a pajzsmirigy \u2013 funkci\u00f3zavarai, \u00e9s a b\u0151r, idegrendszer, sz\u00edvizom \u00e9s a v\u00e9rk\u00e9pz\u00e9s \u00e9rintetts\u00e9ge sem ritka. A sz\u00f6v\u0151dm\u00e9nyek s\u00falyoss\u00e1gukhoz illesztett d\u00f3zis\u00fa szteroidkezel\u00e9ssel j\u00f3l karbantarthat\u00f3k, szerencs\u00e9re csak ritk\u00e1n k\u00e9nyszer\u00fcl\u00fcnk infliximab vagy mikofenol\u00e1t-mofetil ad\u00e1s\u00e1ra. A kombin\u00e1lt immunonkol\u00f3giai kezel\u00e9seket csak j\u00f3 \u00e1ltal\u00e1nos \u00e1llapot\u00fa betegekn\u00e9l \u00e9rdemes alkalmazni, hiszen fontos hangs\u00falyozni, hogy a s\u00falyos mell\u00e9khat\u00e1sok minden negyedik beteget \u00e9rintenek, \u00e9s a kedvez\u0151 hat\u00e1s sokszor csak k\u00e9t-h\u00e1rom h\u00f3nappal a kezel\u00e9st k\u00f6vet\u0151en fejl\u0151dik ki.
\nA melanoma adjuv\u00e1ns kezel\u00e9s\u00e9nek \u00faj lehet\u0151s\u00e9gei
\nAz adjuv\u00e1ns BRAF-MEK inhibitor dabrafenib+trametinib (a BRAFV600 mut\u00e1ns tumorok eset\u00e9n) \u00e9s a PD-1-g\u00e1tl\u00f3 NIVO-, illetve PEMBRO-kezel\u00e9sek t\u00e9rh\u00f3d\u00edt\u00e1sa elindult a magas kock\u00e1zat\u00fa, R0-ra oper\u00e1lt nyirokcsom\u00f3- vagy belszervi \u00e1tt\u00e9tes melanom\u00e1ban szenved\u0151 p\u00e1ciensekn\u00e9l is.
\nA COMBI-AD vizsg\u00e1latban az 1 \u00e9ves dabrafenib+trametinib kezel\u00e9st placebo ad\u00e1s\u00e1val kontroll\u00e1lt\u00e1k. 3 \u00e9ves k\u00f6vet\u00e9s ut\u00e1n a target ter\u00e1pi\u00e1s csoportban mind a relapszusmentes (58% vs. 39%), mind a teljes t\u00fal\u00e9l\u00e9s (86% vs. 77%) szignifik\u00e1nsan magasabb volt (5).
\nA CheckMate-238 h\u00e1rmas f\u00e1zis\u00fa vizsg\u00e1lat az adjuv\u00e1ns nivolumab hat\u00e9konys\u00e1g\u00e1t \u00e9s biztons\u00e1goss\u00e1g\u00e1t, illetve az ipilimumab hat\u00e1s\u00e1t hasonl\u00edtotta \u00f6ssze 906 beteg 1:1 ar\u00e1ny\u00fa randomiz\u00e1ci\u00f3j\u00e1val IIIB, IIIC, illetve IV. st\u00e1dium\u00fa, klinikailag tumormentes melanom\u00e1ban. A vizsg\u00e1latban k\u00e9thetente 3 mg\/tskg d\u00f3zisban adt\u00e1k a nivolumabot, m\u00edg az ipilimumab a t\u00f6rzsk\u00f6nyv\u00e9ben meghat\u00e1rozottak szerint, 10 mg\/tskg adagban ker\u00fclt alkalmaz\u00e1sra egy \u00e9ven \u00e1t. A IIIB \u00e9s IIIC st\u00e1dium\u00fa betegekn\u00e9l az egy\u00e9ves ki\u00fajul\u00e1smentes t\u00fal\u00e9l\u00e9s 72,3% volt a nivolumabbal kezeltek eset\u00e9ben, szemben az ipilimumabkaron l\u00e9v\u0151 betegekn\u00e9l tapasztalt 61,6%-kal. IV-es st\u00e1diumban mindk\u00e9t csoportban valamivel alacsonyabb, 63,0%, illetve 57,5% recid\u00edvamentes t\u00fal\u00e9l\u00e9st detekt\u00e1ltak. A nivolumabter\u00e1pia nemcsak \u00f6sszess\u00e9g\u00e9ben, de az alcsoportok anal\u00edzis\u00e9ben (\u00e9letkor, nem, st\u00e1dium, mikroszk\u00f3pos\/makroszk\u00f3pos nyirokcsom\u00f3\u00e1tt\u00e9t, BRAF-st\u00e1tusz, a primer tumor kifek\u00e9lyesed\u00e9se) is j\u00f3val hat\u00e1sosabbnak bizonyult a recid\u00edvamentes t\u00fal\u00e9l\u00e9s tekintet\u00e9ben, mint az ipilimumab. A t\u00e1voli \u00e1tt\u00e9tek megjelen\u00e9se tekintet\u00e9ben is kedvez\u0151bb volt a nivolumab-, mint az ipilimumabcsoport. A mell\u00e9khat\u00e1sprofil is szignifik\u00e1nsan jobb volt a nivolumabkaron, hiszen ebben a csoportban s\u00falyosabb \u2013 grade 3-4 \u2013 mell\u00e9khat\u00e1sok mind\u00f6ssze 14,4%-n\u00e1l jelentkeztek, szemben az ipilimumabbal kezelt p\u00e1ciensek 45,9%-\u00e1val (6).
\nA KEYNOTE 054\/EORTC 1325 vizsg\u00e1latban az egy\u00e9ves pembrolizumabkezel\u00e9st tesztelt\u00e9k placeb\u00f3val szemben reszek\u00e1lt III. st\u00e1dium\u00fa melanom\u00e1ban szenved\u0151 betegekn\u00e9l. A ki\u00fajul\u00e1smentes t\u00fal\u00e9l\u00e9s 75,4%-nak bizonyult pembrolizumab ad\u00e1sa mellett a placebokar 61%-\u00e1hoz k\u00e9pest, ami szignifik\u00e1ns k\u00fcl\u00f6nbs\u00e9get jelent (7).
\nA leg\u00fajabb vizsg\u00e1latokban m\u00e1r a neoadjuv\u00e1ns kezel\u00e9sek hat\u00e1s\u00e1t elemezt\u00e9k. Menzies \u00e9s munkat\u00e1rsai azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy a komplett patol\u00f3giai v\u00e1laszt mutat\u00f3 p\u00e1ciensek k\u00f6z\u00fcl a neoadjuv\u00e1ns PD1-g\u00e1tl\u00f3val kezeltek mindegyike, m\u00edg a c\u00e9lzott kezel\u00e9s mellett teljesen regredi\u00e1l\u00f3 melanom\u00e1s betegek 78%-a progresszi\u00f3mentes 2 \u00e9v ut\u00e1n (8).
\n\u00d6sszefoglal\u00e1s
\nA melanoma kezel\u00e9s\u00e9ben bevezetett \u00faj ter\u00e1pi\u00e1s elj\u00e1r\u00e1sok mind a c\u00e9lzott, mind az immunter\u00e1pi\u00e1k ter\u00e9n jelent\u0151s el\u0151rel\u00e9p\u00e9st eredm\u00e9nyeztek a melanom\u00e1s betegek kezel\u00e9s\u00e9ben. A kor\u00e1bban f\u00e9l-egy \u00e9ven bel\u00fcl tapasztalt igen magas hal\u00e1loz\u00e1si ar\u00e1ny az innovat\u00edv kezel\u00e9s mellett jelent\u0151sen cs\u00f6kkent, \u00f6sszess\u00e9g\u00e9ben 5 \u00e9v ut\u00e1n a metasztatikus melanom\u00e1ban szenved\u0151 betegek k\u00f6zel 40%-a van \u00e9letben. A fenti kezel\u00e9si lehet\u0151s\u00e9gek adjuv\u00e1ns vagy neoadjuv\u00e1ns alkalmaz\u00e1s\u00e1val a t\u00fal\u00e9l\u00e9si adatok a j\u00f6v\u0151ben v\u00e9lhet\u0151en m\u00e9g tov\u00e1bb javulhatnak. Ez ut\u00f3bbiak alkalmaz\u00e1s\u00e1nak el\u0151felt\u00e9tele az, hogy a melanom\u00e1ban szenved\u0151 p\u00e1ciensek kezdett\u0151l fogva melanomacentrumban ker\u00fcljenek ell\u00e1t\u00e1sra. Az is kih\u00edv\u00e1st jelent a dermatoonkol\u00f3gia sz\u00e1m\u00e1ra, hogy a melanom\u00e1s betegek seb\u00e9szi kezel\u00e9s\u00e9ben orsz\u00e1gos szinten rutinelj\u00e1r\u00e1ss\u00e1 v\u00e1ljon az \u0151rszemnyirokcsom\u00f3-biopszia, hiszen ennek hi\u00e1ny\u00e1ban a magas kock\u00e1zat\u00fa melanom\u00e1s betegek csak metasztatikus st\u00e1diumban kaphatnak hat\u00e9kony sziszt\u00e9m\u00e1s ter\u00e1pi\u00e1t. Tov\u00e1bbi neh\u00e9zs\u00e9g, hogy a kombin\u00e1lt immunonkol\u00f3giai, illetve az adjuv\u00e1ns kezel\u00e9sek k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 form\u00e1i jelenleg csak egyedi m\u00e9lt\u00e1nyoss\u00e1g keret\u00e9ben finansz\u00edrozottak, ami tov\u00e1bbra is jelent\u0151s adminisztrat\u00edv terhet r\u00f3 mind a kezel\u0151orvosokra, mind a d\u00f6nt\u00e9shoz\u00f3kra.<\/p>\n
IRODALOM:
\nCoit DG, et al. Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(4):367\u2212402. doi: 10.6004\/jnccn.2019.0018.
\nAtkins MB, et al. Long-term Follow-up of CA209-004, a Phase I Dose-Escalation Study of Combined Nivolumab and Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr: 9533).
\nRobert C, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma N Engl J Med. 2019;381(7):626\u2212636. doi: 10.1056\/NEJMoa1904059.
\nTawbi H, et al. Efficacy and Safety of the Combination of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Melanoma and Asymptomatic or Symptomatic Brain Metastases (CheckMate 204) J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr: 9501)
\nLong GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813\u22121823.
\nWeber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1824\u22121835.
\nEggermont AM, et al. Prognostic and predictive value of AJCC-8 staging in the phase III EORTC1325\/KEYNOTE-054 trial of pembrolizumab vs placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer. 2019;116:148\u2212157.
\nMenzies AM, et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: A pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). J Clin Oncol. 37, 2019 (suppl; abstr: 9503).<\/p>\n